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DOTT.SSA ANNA ZAMPETTI SPECIALISTA IN DERMATOLOGIA |
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Dermatologia clinicaia Clinica |
LA MALATTIA DI FABRYA.Zampetti. Istituto di Clinica Dermatologica- Università
Cattolica S.C. Roma La malattia di Fabry o M. di Anderson-Fabry (sin. angiocheratoma corporis diffusum universalis) è una rara malattia ereditaria caratterizzata da un difetto del gene che codifica per l’enzima lisosomiale a-galattosidasi (a-GAL). Tale difetto può portare ad una carenza parziale o totale dell’enzima. In genere la gravità di tale condizione è inversamente proporzionale all’attività enzimatica. La malattia è legata al cromosoma X. I maschi trasmettono il gene difettoso a tutte le proprie figlie ma a nessuno dei figli maschi. Le femmine hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene difettoso alla propria progenie (sia maschi che femmine). Nelle famiglie colpite fino ad oggi sono state osservate più di 200 mutazioni del gene a-galattosidasi A (locus genico Xq22.1; banca dati delle mutazioni umane: www.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/search/119272.html) La maggior parte delle mutazioni sono rappresentate da sostituzioni nucleotidiche missenso o nonsenso; tuttavia è possibile un’ampia gamma di mutazioni che potrebbe spiegare la variabilità delle presentazioni cliniche. In caso di diagnosi di M. di Fabry è importante studiare la storia familiare sebbene siano state individuate mutazioni de novo (Hasholt et al 1990; Redonnet-Vernhet et al 1996) pertanto l’assenza di storia familiare pregressa non esclude la diagnosi di M. di Fabry. BASI MOLECOLARI La carenza parziale o totale
dell’ a-GAL
porta ad una mancata scissione dei legami galattosilici negli sfingolipidi
neutri. Il principale prodotto metabolico intermedio che si accumula è la
proteina Gb3 e in misura minore il galabiosilceramide. Si ritiene che la
membrana degli eritrociti senescenti sia la fonte primaria di Gb3 in quanto
all’interno di questa struttura è infatti contenuto il globoside, precursore
del glicosfingolipide. I pazienti con M. di Fabry di gruppo sanguigno AB oppure
B oltre ad accumulare i normali glicosfingolipidi contenuti in tutte le membrane
dei globuli rossi accumulano anche i gliscosfingolipidi del gruppo B. Nella M.
di Fabry pertanto una notevole quantità di sostanze finisce per accumularsi e
depositarsi in tutto l’organismo e in particolare nei lisosomi di cellule
endoteliali, periteliali, cellule
muscolari lisce delle pareti vascolari. I depositi hanno tendenza col tempo a
restringere il lume vasale in modo progressivo fino a portare all’ischemia
tissutale e all’infarto (Desnick et al 1995) SEGNI SINTOMI
E PRESENTAZIONE CLINICA La malattia compare in genere proprio nel periodo infantile o adolescenziale ma spesso rimane misconosciuta fino all’età adulta. A differenza infatti delle altre malattie da accumulo lisosomiale, la M di Fabry non si associa a ritardo mentale e i pazienti non sviluppano ovvie caratteristiche fisiche quali tratti facciali grossolani (Mucopolisaccaridosi) o splenomegalia ( M. di Gaucher). La carenza di a-galattosidasi A porta all’accumulo di sfingolipidi (in particolare della globotriasilceramide, o Gb3) nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo determinando dapprima crisi di dolore episodico, acroparestesie, angiocheratomi, opacità corneali del cristallino ed infine, verso la terza-quinta decade di vita, ad un interessamento sistemico a carico di reni, cuore, polmoni e sistema nervoso centrale. Se non viene trattata l’uremia dei pazienti l’aspettativa media di vita nei soggetti emizigoti colpiti dalla forma classica è di 41 anni. Dato che la malattia colpisce numerosi organi e sistemi e può presentarsi in forme molto diverse, la diagnosi e la terapia richiedono una stretta collaborazione e comunicazione tra genetisti, neurologi, pediatri, dermatologi, cardiologi, oftalmologi, reumatologi, gastroenterologi e medici di base. M. DI FABRY FORMA CLASSICA Acroparestesie
Possono presentarsi sotto forma di “crisi” (Crisi di Fabry) o come dolori intermittenti ma con andamento cronico. Le crisi di dolore episodico delle estremità compaiono durante l’infanzia e sono favorite da uno stato di malattia, stress ed esercizio fisico, variazioni metereologiche. Tali dolori possono avere frequenza giornaliera e durare in modo variabile alcuni minuti o settimane. Spesso le crisi si associano a febbre e aumento della VES e pertanto il medico è indotto a pensare facilmente ad un quadro di tipo reumatico. Con l’età adulta le crisi tendono a diminuire o scomparire. Le manifestazioni intermittenti con andamento cronico sono riferite sia in età infantile che adulta. Spesso si riscontra anche dolore addominale acuto spesso erroneamente diagnosticato come attacco appendicolare o colica renale. Angiocheratomi
Si tratta di lesioni
vasculo-cutanee presenti ai glutei, all’inguine, all’ombelico e sulla parte
superiore delle cosce. Essendo spesso coperti dalla biancheria intima la loro
individuazione spesso sfugge all’esame obiettivo. Spesso non compaiono fino
all’adolescenza o all’inizio
dell’età adulta e col passare del tempo tendono ad aumentare in numero e
forma. La biopsia permette di
differenziarli da quelli di Fordyce o di Mibelli e dagli angiocheratomi
circoscritti. Ipoidrosi Compare generalmente in età
infantile. E’ da attribuirsi ad
un danno selettivo delle strutture
nervose periferiche o a depositi lipidici intracitoplasmatici a livello dei
piccoli vasi che circondano le ghiandole sudoripare. Nel 50% dei casi si associa
riduzione della lacrimazione e della salivazione. Alterazioni oculari A livello oculare si
possono osservare varie lesioni che
tuttavia non alterano la corretta visione: cornea verticillata con aspetto
“ a raggiera” o “” a elica” (70%-90% degli eterozigoti) e
opacità lenticolari con tipici depositi color crema a livello della capsula
anteriore del cristallino e cataratta del Fabry con depositi biancastri di tipo
granulare con disposizione a raggiera sulla superficie posteriore del
cristallino( 37% degli emizigoti e 14% degli eterozigoti) Manifestazioni
gastrointestinali Si verificano per la
formazione dei depositi a livello dei vasi mesenterici e dei gangli del sistema
nervoso autonomo Manifestazioni renali Manifestazioni
cardiache L’interessamento
cardiaco può variare ma tende ad aggravarsi con l’età. Comunemente vi è
ipertrofia ventricolare sinistra, ma si
osservano anche valvulopatie, coronaropatie e difetti della conduzione che
concorrono all’insufficienza cardiaca e all’insorgenze di aritmie ed infarto
miocardio. Manifestazioni
polmonari Bronchite, dispnea , tosse
e sibili non sono infrequenti negli emizigoti. L’ostruzione delle vie aeree
anche se non viene considerata un segno cardinale di M. di Fabry è tuttavia di
frequente riscontro (36% dei soggetti) in e sarebbero correlati all’età. Le
manifestazioni polmonari sarebbero presenti solo nei pazienti con mutazione
frameshift o mutazioni dissenso D264V il che indicherebbe una possibile correlazione genotipo/fenotipo (Brown et al 1997) Manifestazioni
cerebrovascolari I pazienti con M di Fabry
sono particolarmente esposti ad ictus ischemici precoci per trombosi delle
piccole arterie ispessite dall’accumulo di lipidi nel letto vascolare (Grewal
1994). Anche il rischio di ictus emorragico risulta aumentato in conseguenza
dell’ipertensione da insufficienza renale. Uno studio recente ha dimostrato
che l’ 1-2% degli ictus in giovane età da
causa apparentemente ignota sarebbe riconducibile alla M di Fabry
(Rolfs et al 2005). La gravità della malattia tende ad aumentare con
l’età e tutti i pazienti al di sopra dei 54 anni hanno un coinvolgimento
cerebrovascolare dimostrabile tramite RMN Manifestazioni
neurologiche E’ stata dimostrato un
coinvolgimento corticale e sottocorticale tramite spettroscopia protonica
a risonanza magnetica e
degenerazioni a carico delle piccole fibre nervose demielinizzate e non
demielinizzate. La perdita inoltre dei piccoli neuroni sensoriali periferici nei
gangli della radice dorsale e la disfunzione delle piccole fibre potrebbero
essere correlate sia al dolore che all’ipersensibilità alle temperature. Il livello dell’enzima a-GAL nelle femmine eterozigoti varia tra valori bassi-normali e valori prossimi allo zero. In generale la sintomatologia è
più sfumata e moderata dei sintomi che compaiono in età infantile e tende a
scomparire col raggiungimento dell’età adulta . Tuttavia a causa dell’inattivazione
del cromosoma X in grado di bloccare l’espressione del gene funzionale a-GAL
in alcune o tutte le parti del corpo, le femmine eterozigoti possono avere la
forma classica oppure una forma grave ma limitata ad un solo sistema organico.
Sono stati descritti importanti
coinvolgimenti cerebrovascolari e del sistema nervoso centrale e pertanto è
d’obbligo seguire le pazienti eterozigoti anche se sembrano sane. VARIANTE CARDIACA Sono stati descritti
almeno 7 casi di soggetti emizigoti di diverse famiglie affetti da una forma
lieve o ad insorgenza tardiva della malattia che non presentavano i sintomi
cardinali ma erano invece tutti colpiti da cardiomegalia o miocardiopatia (Desnick
et al 1995). Due di questi pazienti presentavano
nuove mutazioni del gene dell’a-GAL
mentre gli altri livelli di RNA messaggero dell’enzima notevolmente ridotti.
(Nakao
et al 1995) DIAGNOSI Una notevole variabilità nella presentazione e un corredo sintomatologico estremamente ampio limitano tuttavia le possibilità di una diagnosi accurata e tempestiva. Questa è spesso formulata in base alla presenza di angiocheratomi il cui riconoscimento riveste quindi una particolare rilevanza. Alla diagnosi presuntiva di M. di Fabry deve seguire un attento esame obiettivo, l’anamnesi familiare e le valutazioni di laboratorio che possono comprendere la biopsia cutanea, l’esame microscopico delle urine, la radiografia del torace, l’elettrocardiografia ed ecocardiografia e studi sulla conduzione nervosa. La diagnosi verrà confermata dai dosaggi enzimatici. Il dosaggio dell’attività enzimatica dell’a-galattosidasi si può eseguire nel plasma e nel siero, nei leucociti nelle secrezioni lacrimali, nelle biopsie tissutali o in fibroblasti in coltura Benché tale dosaggio consenta anche di individuare la maggior parte dei portatori, esso non è tuttavia in grado di identificarli tutti in quanto le eterozigoti possono essere caratterizzate da una variabile attività enzimatica. Per confermare se la paziente ha un cromosoma X mutato è necessaria l’analisi delle mutazioni o del linkage genetico. Il dosaggio del fenotipo XY e dell’attività a-GAL
nei villi coriali alla 9°-10° settimana di gestazione consente
l’identificazione prenatale nei maschi emizigoti. In alternativa è possibile
eseguire la coltura delle cellule amniotiche
prelevate tramite amniocentesi alla 15° settimana di gestazione. TERAPIA La terapia genica è per la M. di Fabry al suo stadio iniziale. La prima strategia terapeutica prevede la somministrazione diretta del gene tramite vettori virali modificati e virus adeno-associati (Ohsugi et al 2000) con l’obiettivo di modificare geneticamente il fegato, i polmoni o i muscoli del soggetto e utilizzare quindi questi organi come fonti interne di a-GAL (Ziegler et al 1999) Un secondo approccio mira all’impiego delle cellule staminali emopoietiche di pazienti affetti modificate geneticamente in maniera da produrre a-GAL e quindi restituite al paziente mediante trapianto di midollo (Taneka et al 1999; Takiyama et al 1999) Ambedue queste strategie hanno dato risultati positivi nei topi knock-out Fabry (Ziegler 1999; Ohsima 1999 e Taneka 1999). La malattia di Fabry è certamente una patologia di ambito plurispecialistico. Pertanto gli esperti in genetica, i nefrologi, i neurologi, pediatri, dermatologi, cardiologi, oftalmologi, reumatologi e gastroenterologi e medici di base devono essere a conoscenza della sintomatologia clinica e delle diverse presentazioni di questa malattia devastante e progressiva ma per la quale oggi esiste una importante terapia sostitutiva che ne può migliorare la prognosi permettendo ai pazienti di vivere più a lungo una vita sana.
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