La scoperta, ottenuta grazie alla collaborazione tra i due laboratori del Tigem – quello di Napoli e quello di Houston presso il Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children’s Hospital – si è meritata le pagine della prestigiosa rivista scientifica Science* e conferma l’importanza di questo meccanismo biologico individuato per la prima volta nel 2009 proprio dai ricercatori partenopei.

TFEB Links Autophagy to Lysosomal Biogenesis Settembre et al.
Science, 26 May  (2011) www.sciencemag.org

 

Nevi del volto: segno distintivo di bellezza

Il nevo melanocitario è una proliferazione localizzata benigna di melanociti. Non si conosce il motivo per cui i melanociti si aggregano e costituiscono i nevi. Sembra importante il fattore genetico che potrebbe agire in associazione con l'esposizione solare durante l'infanzia.
Ad eccezione dei nevi congeniti, la maggior parte dei nevi insorge proprio in età infantile spesso con un aumento maggiore durante l'adolescenza. Altre gittate si possono avere durante la gravidanza, una terapia estrogenica o più raramente nel corso di una chemioterapia citotossica o immunosoppressiva.

I nevi melanocitari dei bambini sono di solito di tipo giunzionale, cioè caratterizzati da gruppi di melanociti che proliferano alla giunzione dermo-epidermica. Col passare degli anni i melanociti assumono un aspetto rotondeggiante e "cadono" nel derma. Il nevo composto ha sia una componente giunzionale sia una componente dermica.

Con la maturazione del nevo la componente giunzionale scompare e i melanociti del nevo intradermico si trovano tutti nel derma.
La storia naturale dei nevi è caratterizzata dunque dalla loro nascita, da un tempo di transito e dalla regressione fino a scomparsa come si può constatare negli anziani che spesso sono privi completamente di nevi melanocitari.

Nevi Melanocitari Congeniti

Sono i nevi presenti alla nascita o che compaiono nel periodo neonatale. Spesso hanno dimensioni inferiori al centimetro ma possono essere anche  molto grandi e interessare vaste aree del corpo. Il loro colore varia da marrone a nero o blu scuro. Con l'andare del tempo possono diventare rilevati e pelosi con una superficie cerebriforme potendo divenire sia esteticamente invalidanti (nevo a mutandina) che a maggior rischio di trasformazione maligna.

Nevi Melanocitari Giunzionali

Si presentano come macchie grossolanamente circolari. Il loro colore varia da marrone chiaro a scuro e possono variare anche all'interno della singola lesione. La maggior parte dei nevi posti sulla pianta dei piedi, il palmo delle mani e i genitali sono di questo tipo.

Nevi Melanocitari Composti

Si tratta di lesioni nodulari pigmentate a cupola delle dimensioni massime di 1 cm. Possono essere marrone chiaro o scuro ma il loro colore è decisamente più definito rispetto ai nevi giunzionali. La maggior parte dei nevi composti sono lisci ma  quelli di più grandi dimensioni possono avere una superficie cerebriforme o anche ipercheratosica o papillomatosa o possono essere dotati di peli.

Nevi Melanocitari Intradermici

Assomigliano ai nevi composti ma sono meno pigmentati o spesso addirittura del colore della pelle.

Nevo di Spitz (melanoma giovanile)

Si osservano per lo più nei bambini. Si sviluppano nell'arco di mesi come noduli solitari di colore rosa o rosso e raggiungono fino ad 1 cm di diametro.
Hanno una sede preferenziale al volto e alle gambe. Sebbene benigni se ne consiglia l'asportazione a causa della loro rapida crescita.

Nevo Blu

Sono così chiamati i nevi di colore grigio-blu. Compaiono di solito nell'infanzia o nell'adolescenza agli arti, glutei e regione lombosacrale. Sono di solito solitari. Si discute ancora in campo medico su un maggiore o minore rischio di questi nevi per l'insorgenza di melanoma

Macchie Mongoliche

La presenza di pigmento nei melanociti dermici è responsabile di queste aree grigio-bluastre che si osservano nelle aree lombosacrali dei bambini con sindrome di Down e i molti bambini negroidi o di razza asiatica. Di solito scompaiono o si attenuano durante l'infanzia.

Sindrome del Nevo Displastico

Nevi displastici possono  insorgere sporadicamente o comparire in famiglie con tratto autosomico dominante a a penetranza incompleta, interessando parecchie generazioni. Alcune famiglie colpite da sindrome del nevo displastico sono a rischio di melanoma. I geni per la suscettibilità al melanoma sono stati mappati sui cromosomi 1p36 e 9p13 solo in poche famiglie affette da Sindrome del Nevo displastico.

I nevi della sindrome del nevo displastico sono irregolari, di grossa taglia, abbastanza pigmentati e distribuiti al tronco e a volte allo scalpo. I loro margini sono irregolari e variano molto in dimensioni, molto di essi essendo superiori al centimetro. Alcuni possono essere di colore rosa o avere un alone infiammato.
Alcuni possono avere una superficie mammellonata. I soggetti con molti nevi melanocitari atipici o displastici e con una storia familiare positiva per melanoma, dovrebbero essere controllati almeno con una visita clinica dermatologica ogni sei mesi per l'intera vita.

Complicanze dei Nevi

•    Infiammazione
Il dolore e il rigonfiamento sono caratteristiche comuni di trasformazione maligna ma non sempre indicano che tale trasformazione sia avvenuta. Infatti possono essere riferite e osservate in seguito a trauma, a follicoliti batteriche o a reazioni da corpo estraneo ai peli dopo la rasatura o l'estirpazione con pinzette

•    Alone di depigmentazione
Si tratta del cosiddetto halo nevus, piuttosto raro ma benigno. Possono essere il segno di una predisposizione alla Vitiligine. Il nevo al centro spesso va incontro ad involuzione spontanea prima che l'alone si ripigmenti

•    Trasformazione maligna
E' rara eccezion fatta per i nevi melanocitari congeniti, il cui rischio di trasformazione è stimato intorno al 3-6% a seconda delle dimensioni, e dei nevi displastici nelle famiglie affette dalla sindrome del nevo displastico. La trasformazione maligna dovrebbe essere sempre sospettata quando si verificano i seguenti segni e sintomi: prurito, allargamento o modificazione della forma originaria, aumento o diminuzione del pigmento, contorno alterato. infiammazione o ulcerazione, sanguinamento spontaneo.

Se si verificano queste modificazioni la lesione va esaminata attentamente ricordando la regola dell' "A, B, C, D, E". Seguendo tale regola solo pochissimi melanomi possono sfuggire ad una diagnosi corretta.
REGOLA DELL' "A, B, C, D , E":

A. ASIMMETRIA
B. BORDI IRREGOLARI
C. COLORE VARIABILE E NON OMOGENEO
D. DIAMETRO ( >0,5cm)
E. ELEVAZIONE DELLA LESIONE IRREGOLARE

La dermatoscopia o epiluminescenza è una tecnica microscopica di superficie che utilizzando un apparecchio con ingrandimento 10 X, consente una prima analisi accurata delle lesioni pigmentarie della cute. Tale metodica consente un netto miglioramento nella diagnosi preoperatoria del melanoma.

Il dermatoscopio

Simile ad un otoscopio, il dermatoscopio fornisce, come detto, un ingrandimento 10 X  della lesione pigmentata, precedentemente umettata con olio di paraffina, olio d'oliva, spray disinfettanti o altri liquidi. L'area da osservare viene esaminata con un angolazione di 20°, da una lampada alogena incorporata nel dermatoscopio ed alimentata da comuni batterie o da sistema a ricarica. E' importante che il dischetto di vetro situato nella parte inferiore del dermatoscopio venga appoggiato con una leggera pressione. E' inoltre disponibile una speciale testina con un cilindro a contatto di soli 8 mm di diametro per lesioni situate in aree poco accessibili.

Prerequisiti fisici

La luce incidente sulla cute viene in parte riflessa dallo strato corneo, in parte dispersa ed assorbita dal tessuto. Tanto più è  irregolare la superficie cutanea, tanto maggiore è la quantità che penetra nelle strutture profonde epidermiche e dermiche. Una visione ottimale di tali strutture può essere ottenuta raccordando otticamente lo strato corneo ed una lastrina di vetro mediante un fluido di superficie di interfaccia; l'applicazione del fluido uniforma la superficie cutanea ed abbatte completamente i riflessi.

Criteri dermatoscopici

Tonalità di colore
L'epidermide normale appare gialla, mentre quella acantosica appare di colore giallo-bruno opaco. Se il numero dei cheratinociti pigmentati ed ammassati aumenta, essa diviene grigio-brunastra. Aree di accentuata ipercheratosi e pseudocisti cornee risultano bianco-giallastre. Nei carcinomi basocellulari si possono rilevare tonalità di colore dal grigio-bruno ardesia, a seconda della differente profondità in cui sono situate le cellule neoplastiche pigmentate.

Sovrapposto ad uno sfondo costituito dai cheratinociti dello strato corneo, il pigmento melanico ha un ruolo fondamentale nella realizzazione dei differenti pattern strutturali. Esso può assumere colori diversi a seconda della sua localizzazione più o meno profonda nel contesto della cute: negli strati più esterni dell'epidermide la melanina appare nera, mentre è marrone-chiaro o scuro a livello della giunzione in base alla sua concentrazione. Qualora si trovi nel derma papillare, assume un colorito blu-ardesia.

Componenti strutturali osservabili
In dermatoscopia, l'esatta identificazione delle differenti componenti morfo-strutturali è fondamentale per la valutazione e la diagnosi corretta di una lesione, proprio come l'individuazione delle singole lettere rappresenta il primo passo per il riconoscimento delle parole scritte.

Rete pigmentaria
Con il dermatoscopio a 10X è possibile osservare, nei nevi melanocitici con creste interpapillari (rete ridges) epidermiche lunghe e ben pigmentate, una rete regolare a nido d'ape. Tale struttura è riferibile ad accumulo di melanina nei cheratinociti dei rete ridges. Tuttavia in numerose lesioni melanocitarie benigne e maligne, a parità d'ingrandimento, può non essere rilevata alcuna rete. L'assenza della rete non permette, in ogni caso, di escludere la natura melanocitaria della lesione.

Aree primitive di struttura
Se i rete ridges nelle lesioni melanocitarie sono più corti i meno pigmentati, si osservano aree prive di struttura, senza alcuna rete,di differenti tonalità di marrone. Aree prive di struttura sono riferibili frequentemente anche in nevi melanocitici con prevalenza di rete.

Globuli pigmentari
Con il dermatoscopio si osservano globuli pigmentari qualora nidi melanocitici intensamente pigmentati, con diametro superiore a o,1mm, siano situati nella porzione inferiore dell'epidermide o nel derma papillare.

Punti
Punti nero-biancastri più piccoli dei globuli (inferiori a 0,1mm) sono rilevabili quando un certo numero di melanociti intensamente pigmentati si accumula nell'assise superficiale dello strato granuloso o nel corneo. Punti blu-ardesia e rosso-bruni si osservano soprattutto nei melanomi in fase di regressione ed indicano la presenza nel derma di macrofagi o cellule neoplastiche intensamente pigmentati.

Strie ramificate
Le strie ramificate sono espressione di una rete pigmentaria alterata. Il correlato morfologico di queste strie è rappresentato dai residui di rete ridges ben pigmentati e da nidi di melanociti "a ponte" nell'epidermide e nel derma papillare.

Pseudocisti cornee
Pseudocisti cornee intraepidermiche sono osservabili al dermatoscopio come aree circolari bianco-grigiastre; esse di rinvengono soprattutto nelle cheratosi seborroiche, ma possono essere presenti in alcuni nevi melanocitici papillomatosi.

Sbocchi pseudofollicolari
Gli sbocchi psudofollicolari similcomedonici sono anch'essi caratteristici delle cheratosi seborroiche e come le pseudocisti, possono essere osservati in alcuni nevi melanocitici papillomatosi.

Pattern vascolari
"Lacune rosse" ben demarcate, corrispondenti a lumi vascolari dilatati nel derma papillare, si osservano soprattutto negli emangiomi eruttivi e negli angiocheratomi. Le strutture vascolari situate più profondamente nella cute appaiono di colore variabile da rosso-blu a blu-nero. Lacune rosso-nerastre sono indicative della presenza di trombi nel lume vasale. Occasionalmente è possibile notare, sulla superficie di cheratosi seborroiche di colore marrone chiaro, sottili vasi a a forcina.

Nel melanoma maligno si possono individuare due pattern vascolari: in primo luogo, un pattern irregolare polimorfo costituito da piccoli vasi che decorrono sia parallelamente alla superficie, sia perpendicolarmente ad essa, dando luogo a linee rosse e  piccoli punti rossi contestualmente rilevabili al dermatoscopio; in secondo luogo un pattern specifico per il melanoma, consistente in globuli rosso-lattescenti di aspetto indistinto o sfocato, e corrispondenti ad aggregati di melanociti neoplastici ben vascolarizzati.

Anche nei carcinomi basocellulari si possono riconoscere due diversi pattern vascolari: in alcuni basaliomi si osservano sottili vasi tronchi; il secondo pattern, osservabile per lo più nei basaliomi nodulari meno pigmentati, consiste in vasi più grossolani che decorrono sulla superficie del tumore con spessore variabile e numerose diramazioni.

I pattern vascolari nelle singole lesioni pigmentate possono risultare utili come criteri secondari nella diagnosi differenziale; tuttavia non si dovrebbe basare la diagnosi finale solo sul pattern vascolare, bensì correlando quest'ultimo ad altri aspetti dermatoscopici.

Strutture a foglie d'acero
Oltre al pattern vascolare, sono molto caratteristiche del carcinoma basocellulare pigmentato le strutture nodulari da grigio-brune a grigio-ardesia che si estendono verso la cute sana ricordando le dita di una mano o una foglia d'acero.

Aree blu-acciao
Le aree blu-acciaio prive di strutttura, senza componenti strutturali o con singoli globuli o punti blu, sono tipiche dei nevi blu. Nei nevi blu con attività giunzionale o nei nevi combinati si possono inoltre osservare aree marroni.

GENETICA

La malattia è legata al cromosoma X. I maschi trasmettono il gene difettoso a tutte le proprie figlie ma a nessuno dei figli maschi. Le femmine hanno una probabilità del 50% di trasmettere il gene difettoso alla propria progenie (sia maschi che femmine). Nelle famiglie colpite fino ad oggi sono state osservate più di 200 mutazioni del gene α-galattosidasi A (locus genico Xq22.1;  banca dati delle mutazioni umane: www.uwcm.ac.uk).

La maggior parte delle mutazioni sono rappresentate da sostituzioni nucleotidiche missenso o nonsenso; tuttavia è possibile un’ampia gamma di mutazioni che potrebbe spiegare la variabilità delle presentazioni cliniche. In caso di diagnosi di M. di Fabry è importante studiare la storia familiare sebbene siano state individuate mutazioni de novo (Hasholt et al 1990; Redonnet-Vernhet et al 1996) pertanto l’assenza di storia familiare pregressa non esclude la diagnosi di M. di Fabry.

BASI MOLECOLARI

La carenza parziale o totale dell’ α-GAL porta ad una mancata scissione dei legami galattosilici negli sfingolipidi neutri. Il principale prodotto metabolico intermedio che si accumula è la proteina Gb3 e in misura minore il galabiosilceramide. Si ritiene che la membrana degli eritrociti senescenti sia la fonte primaria di Gb3 in quanto all’interno di questa struttura è infatti contenuto il globoside, precursore del glicosfingolipide. I pazienti con M. di Fabry di gruppo sanguigno AB oppure B oltre ad accumulare i normali glicosfingolipidi contenuti in tutte le membrane dei globuli rossi accumulano anche i gliscosfingolipidi del gruppo B.

Nella M. di Fabry pertanto una notevole quantità di sostanze finisce per accumularsi e depositarsi in tutto l’organismo e in particolare nei lisosomi di cellule endoteliali,  periteliali, cellule muscolari lisce delle pareti vascolari. I depositi hanno tendenza col tempo a restringere il lume vasale in modo progressivo fino a portare all’ischemia tissutale e all’infarto (Desnick et al 1995)

SEGNI SINTOMI E PRESENTAZIONE CLINICA

La malattia compare in genere proprio nel periodo infantile o adolescenziale ma spesso rimane misconosciuta fino all’età adulta. A differenza infatti delle altre malattie da accumulo lisosomiale, la M di Fabry non si associa a ritardo mentale e i pazienti non sviluppano ovvie caratteristiche fisiche quali tratti facciali grossolani (Mucopolisaccaridosi) o splenomegalia ( M. di Gaucher).

La carenza di α-galattosidasi A porta all’accumulo di sfingolipidi (in particolare della globotriasilceramide, o Gb3) nei tessuti viscerali e nell’endotelio vascolare di tutto l’organismo determinando dapprima crisi di dolore episodico, acroparestesie, angiocheratomi, opacità corneali del cristallino ed infine, verso la terza-quinta decade di vita, ad un interessamento sistemico a carico di reni, cuore, polmoni e sistema nervoso centrale. Se non viene trattata l’uremia dei pazienti, l’aspettativa media di vita nei soggetti emizigoti colpiti dalla forma classica è di 41 anni.

Dato che la malattia colpisce numerosi organi e sistemi e può presentarsi in forme molto diverse, la diagnosi e la terapia richiedono una stretta collaborazione e comunicazione tra genetisti, neurologi, pediatri, dermatologi, cardiologi, oftalmologi, reumatologi, gastroenterologi e  medici di base.

M. DI FABRY FORMA CLASSICA

Acroparestesie
Possono presentarsi sotto forma di “crisi” (Crisi di Fabry) o come dolori intermittenti  ma con andamento cronico. Le crisi di dolore episodico delle estremità compaiono durante l’infanzia e sono favorite da uno stato di malattia, stress ed esercizio fisico, variazioni metereologiche. Tali dolori possono avere frequenza giornaliera e durare in modo variabile alcuni minuti o settimane. Spesso le crisi si associano a febbre e aumento della VES e pertanto il medico è indotto a pensare facilmente ad un quadro di tipo reumatico.

Con l’età adulta le crisi tendono a diminuire o scomparire. Le manifestazioni intermittenti con andamento cronico sono riferite sia in età infantile che adulta. Spesso si riscontra anche dolore addominale acuto spesso erroneamente diagnosticato come attacco appendicolare o colica renale.

Angiocheratomi
Si tratta di lesioni vasculo-cutanee presenti ai glutei, all’inguine, all’ombelico e sulla parte superiore delle cosce. Essendo spesso coperti dalla biancheria intima la loro individuazione spesso sfugge all’esame obiettivo. Spesso non compaiono fino all’adolescenza o all’inizio dell’età adulta e col passare del tempo tendono ad aumentare in numero e forma. La biopsia permette di differenziarli da quelli di Fordyce o di Mibelli e dagli angiocheratomi circoscritti.

Ipoidrosi
Compare generalmente in età infantile. E’ da attribuirsi ad un danno selettivo delle strutture nervose periferiche o a depositi lipidici intracitoplasmatici a livello dei piccoli vasi che circondano le ghiandole sudoripare. Nel 50% dei casi si associa riduzione della lacrimazione e della salivazione.

Alterazioni oculari
A livello oculare si possono osservare arie lesioni che tuttavia non alterano la corretta visione: cornea verticillata con aspetto “a raggiera” o “a elica” (70%-90% degli eterozigoti) e opacità lenticolari con tipici depositi color crema a livello della capsula anteriore del cristallino e cataratta del Fabry con depositi biancastri di tipo granulare con disposizione a raggiera sulla superficie posteriore del cristallino (37% degli emizigoti e 14% degli eterozigoti).

Manifestazioni gastrointestinali
Si verificano per la formazione dei depositi a livello dei vasi mesenterici e dei gangli del sistema nervoso autonomo.

Manifestazioni renali
Nelle fasi tardive dell’adolescenza si sviluppa un quadro proteinurico che evolve in isostenuria ed alterazioni del riassorbimento. Le complicanze renali sono la principale causa di morte negli emizigoti colpiti in quanto verso la 4° e 5° decade si instaura un quadro azotemico. Insufficienza renale è stata descritta tuttavia anche in pazienti si doli 16 anni (Sheth et al 1983). La biopsia renale può indicare il grado di accumulo lipidico e le strutture interessate.

Manifestazioni cardiache
L’interessamento cardiaco può variare ma tende ad aggravarsi con l’età. Comunemente vi è ipertrofia ventricolare sinistra, ma si osservano anche valvulopatie, coronaropatie e difetti della conduzione che concorrono all’insufficienza cardiaca e all’insorgenze di aritmie ed infarto miocardio.

Manifestazioni polmonari
Bronchite, dispnea, tosse e sibili non sono infrequenti negli emizigoti. L’ostruzione delle vie aeree anche se non viene considerata un segno cardinale di M. di Fabry è tuttavia di frequente riscontro (36% dei soggetti) in e sarebbero correlati all’età. Le manifestazioni polmonari sarebbero presenti solo nei pazienti con mutazione frameshift o mutazioni dissenso D264V il che indicherebbe una possibile correlazione genotipo/fenotipo (Brown et al 1997).

Manifestazioni cerebrovascolari
I pazienti con M di Fabry sono particolarmente esposti ad ictus ischemici precoci per trombosi delle piccole arterie ispessite dall’accumulo di lipidi nel letto vascolare (Grewal 1994). Anche il rischio di ictus emorragico risulta aumentato in conseguenza dell’ipertensione da insufficienza renale. Uno studio recente ha dimostrato che l’ 1-2% degli ictus in giovane età da causa apparentemente ignota sarebbe riconducibile alla M di Fabry (Rolfs et al 2005). La gravità della malattia tende ad aumentare con l’età e tutti i pazienti al di sopra dei 54 anni hanno un coinvolgimento cerebrovascolare dimostrabile tramite RMN.

Manifestazioni neurologiche
E’ stata dimostrato un coinvolgimento corticale e sottocorticale tramite spettroscopia protonica a risonanza magnetica e degenerazioni a carico delle piccole fibre nervose demielinizzate e non demielinizzate. La perdita inoltre dei piccoli neuroni sensoriali periferici nei gangli della radice dorsale e la disfunzione delle piccole fibre potrebbero essere correlate sia al dolore che all’ipersensibilità alle temperature.

FORMA DELLE DONNE

Il livello dell’enzima α-GAL nelle femmine eterozigoti varia tra valori bassi-normali e valori prossimi allo zero.
In generale la sintomatologia è più sfumata e moderata dei sintomi che compaiono in età infantile e tende a scomparire col raggiungimento dell’età adulta.
Tuttavia a causa dell’inattivazione del cromosoma X in grado di bloccare l’espressione del gene funzionale α-GAL in alcune o tutte le parti del corpo, le femmine eterozigoti possono avere la forma classica oppure una forma grave ma limitata ad un solo sistema organico. Sono  stati descritti importanti coinvolgimenti cerebrovascolari e del sistema nervoso centrale e pertanto è d’obbligo seguire le pazienti eterozigoti anche se sembrano sane.

VARIANTE CARDIACA

Sono stati descritti almeno 7 casi di soggetti emizigoti di diverse famiglie affetti da una forma lieve o ad insorgenza tardiva della malattia che non presentavano i sintomi cardinali ma erano invece tutti colpiti da cardiomegalia o miocardiopatia (Desnick et al 1995). Due di questi pazienti presentavano  nuove mutazioni del gene dell’α-GAL mentre gli altri livelli di RNA messaggero dell’enzima notevolmente ridotti. (Nakao et al 1995)

DIAGNOSI

Una notevole variabilità nella presentazione e un corredo sintomatologico estremamente ampio limitano tuttavia le possibilità di una diagnosi accurata e tempestiva. Questa è spesso formulata in base alla presenza di angiocheratomi il cui riconoscimento riveste quindi una particolare rilevanza.

Alla diagnosi presuntiva di M. di Fabry deve seguire un attento esame obiettivo, l’anamnesi familiare e le valutazioni di laboratorio che possono comprendere la biopsia cutanea, l’esame microscopico delle urine, la radiografia del torace, l’elettrocardiografia ed ecocardiografia e studi sulla conduzione nervosa. La  diagnosi verrà confermata dai dosaggi enzimatici.

Il dosaggio dell’attività enzimatica dell’α-galattosidasi si può eseguire nel plasma e nel siero, nei leucociti nelle secrezioni lacrimali, nelle biopsie tissutali o in fibroblasti in coltura Benché tale dosaggio consenta anche di individuare la maggior parte dei portatori, esso non è tuttavia in grado di identificarli tutti in quanto le eterozigoti possono essere caratterizzate da una variabile attività enzimatica. Per confermare se la paziente ha un cromosoma X mutato è necessaria l’analisi delle mutazioni o del linkage genetico.

Il dosaggio del fenotipo XY e dell’attività α-GAL nei villi coriali alla 9°-10° settimana di gestazione consente l’identificazione prenatale nei maschi emizigoti. In alternativa è possibile eseguire la coltura delle cellule amniotiche  prelevate tramite amniocentesi alla 15° settimana di gestazione.

TERAPIA

Con la clonazione del gene α-GAL e l’avvento della genetica molecolare è oggi possibile sintetizzare grandi quantità terapeutiche di α-GAL ricombinante umano. Dal 2001 i soggetti con Malattia di Fabry possono usufruire della terapia enzimatica sostitutiva somministrabile per infusione endovenosa.

La terapia genica è per la M. di Fabry al suo stadio iniziale. La prima strategia terapeutica prevede la somministrazione diretta del gene tramite vettori virali modificati e virus adeno-associati (Ohsugi et al 2000) con l’obiettivo di modificare geneticamente il fegato, i polmoni o i muscoli del soggetto e utilizzare quindi questi organi come fonti interne di α-GAL (Ziegler et al 1999).
Un secondo approccio mira all’impiego delle cellule staminali emopoietiche di pazienti affetti modificate geneticamente in maniera da produrre α-GAL e quindi restituite al paziente mediante trapianto di midollo (Taneka et al 1999; Takiyama et al 1999) Ambedue queste strategie hanno dato risultati positivi  nei topi knock-out Fabry (Ziegler 1999; Ohsima 1999 e Taneka 1999).

La malattia di Fabry è certamente una patologia  di ambito plurispecialistico.  Pertanto gli esperti in genetica, i nefrologi, i neurologi, pediatri, dermatologi, cardiologi, oftalmologi, reumatologi e gastroenterologi e medici di base devono essere a conoscenza della sintomatologia clinica e delle diverse presentazioni di questa malattia devastante e progressiva ma  per la quale oggi esiste una importante terapia sostitutiva che ne può migliorare la prognosi permettendo ai pazienti di vivere più a  lungo una vita sana.

Studi recenti dimostrano che la crescita del Pityrosporum ovale, un piccolo fungo, giochi un ruolo importante nello sviluppo di questo eczema.
Sotto questa patologia vengono in realtà raccolti almeno tre pattern di eczema endogeno che possono anche manifestarsi associati.

1. Eruzione eritematosa, desquamativa del cuoio capelluto, delle orecchie, del volto con preferenziale localizzazione alle pieghe naso-geniene e alle sopracciglia. Si può associare a blefarite cronica od otite esterna.

2. Lesioni secche desquamanti, "petaloidi" della regione presternale o della regione interscapolare. Si possono anche osservare papule follicolari diffuse o pustole del tronco (follicolite seborroica o follicolite da Pityrosporum)

3. Lesioni a tipo intertrigine della piega dell' avambraccio, dell'ombelico o della piega inguinale o al di sotto degli occhiali o di protesi acustiche.

La dermatite seborroica può interessare anche i bambini ma è più comune nella maggior parte dei maschi adulti. Nei bambini scompare rapidamente mentre negli adulti il decorso è imprevedibile e può essere cronico o ricorrente. Casi  di dermatite seborroica grave si osservano in corso di AIDS.
La dermatite seborroica specie nelle forme a tipo intertrigine si può complicare con infezioni da Candida. La terapia è di solito più soppressiva che curativa.

Gli imidazolici per uso topico rappresentano la prima linea di trattamento. Preparati contenenti zolfo al 2% e 2% acido salicilico in crema possono essere di aiuto ed evitano l'uso di steroidi per uso topico. Questi si possono usare sul cuoio capelluto per tutta la notte con rimozione al mattino successivo tramite uno shampoo contenenente ketoconazolo, catrame, acido salicilico, zolfo, zinco o selenio solfuro.
Un preparato topico al litio può essere impiegato nei rash del volto. Per le lesioni ad intertrigine un debole steroide e un preparato composto dall'associazione antisettico-antifungino, può essere impiegato.

Nei casi gravi e non responsivi alla terapia locale un breve ciclo con itraconazolo rappresenta una nuova prospettiva terapeutica nel trattamento di questa dermatosi.

Nel caso in cui il danno colpisca il capello in fase anagen, il danno è generalmente acuto ed esita in una caduta improvvisa di capelli danneggiati. A livello del cuoio capelluto infatti normalmente l'85% dei capelli si trova in anagen e solo il 15% in telogen.
In altre zone del corpo la situazione è differente e, ad esempio, le percentuali di peli in telogen sono rispettivamente per le sopracciglia 80-90%, per i peli ascellari 70%, per i peli pubici 60-80%, per i peli ascellari 70%, e infine per i peli terminali del resto del corpo 60-80%.

Anagen effluvium si osserva in corso di chemioterapia e tutti gli agenti chemioterapici possono indurlo. Tra i farmaci non chemioterapici ricordiamo invece la colchicina.
Anche alcuni metalli pesanti quali arsenico, acido borico, sono occasionalmente chiamati in causa.
Le radiazioni di potenza pari a 3-10 Gray possono determinare anagen effluvium.
E' chiaro che qualunque insulto se cronico o severo può indurre un danno maggiore alla matrice con possibile irreversibilità e induzione di alopecia cicatriziale.

La caduta in telogen, telogen effluvium, è generalmente legata ad interferenze nel ciclo del capello. Cadute in telogen si hanno generalmente alcuni mesi dopo un grave episodio febbrile, uno shock traumatico o emozionale, un parto o interventi chirurgici.
Una dei quadri più comuni di telogen effluvim è l'alopecia post-partum. Insorge generalmente 2-4 mesi dopo il parto e risolve spontaneamente in pochi mesi. Essa è legata essenzialmente al fatto che in gravidanza la fase anagen dura più a lungo e questo predispone la paziente a perdere successivamente i capelli in telogen.

Sia l'inizio che l'interruzione della terapia anticoncenzionale possono far insorgere un telogen effluvium, ma anche altre condizioni caratterizzate da alterazioni ormonali quali l'ipo e l'ipertiroidismo fino ai  tumori ovarici e surrenalici.
Una causa molto comune è la carenza nutrizionale di ferro, di zinco, di acidi grassi e biotina.

Anche i neonati possono perdere ingenti quantità di capelli nelle prime settimane di vita in quanto una grande percentuale di capelli alla nascita è in fase di telogen.

Almeno un terzo dei pazienti con alopecia infiammatoria e cicatriziale ha un lichen planus. In questi casi la diagnosi è facile in quanto vi sono altri segni di lichen planus a carico della cute e/o delle mucose, ma in altri la malattia è limitata al cuoio capelluto ed allora è necessaria la biopsia per un corretto inquadramento diagnostico.

L'aspetto clinico è qeneralmente quello di una chiazza con papule follicolari e/o tappi ipercheratosici.
Anche il lupus eritematoso discoide può condurre ad alopecia cicatriziale. In questo caso la lesione presenta un bordo eritematoso ed un'area cicatriziale biancastra.

La morfea, forma di sclerodermia localizzata, soprattutto sempre nella forma "a colpo di sciabola", può causare un'alopecia cicatriziale. I granuolomi sarcoidosici possono altresi' dare un'alopecia irreversibile cicatriziale.

Il termine PSEUDOPELADE, indica tutti i tipi di alopecia infiammatoria e cicatriziale, tra cui appunto il lupus eritematoso e il lichen planus. Pertanto può rappresentare il punto di arrivo di diverse dermatosi. E' tuttavia rara.
Colpisce le donne di mezza età o anziane e si presenta con una o più piccole chiazze alopeciche solitamente in regione parietale.
Nella maggior parte dei casi è asintomatica. Le aree alopeciche si espandono lentamentamente ma il decorso è di fatto imprevedibile e in alcuni pazienti è osservabile un'alopecia diffusa mentre in altri rimane localizzata per anni

Da un punto di vista terapeutico sono stati provati molti farmaci per uso sistemico quali farmaci antimalarici, isoniazide, dapsone, e farmaci antifiammator non steroidei. I corticosteroidi topici ad alta potenza usati in occlusiva sono tuttora la scelta più valida.

Il diradamento è graduale e raramente progredisce con bordi definiti.
La cute non è atrofica ma può apparire più sottile e più untuosa in quanto le ghiandole sebacee possono essere iperfunzionanti.
Il decorso è progressivo ma è impossibile prevedere la rapidità dell'evoluzione e il grado finale di alopecia.
Il trattamento è molto difficile.
L'unica terapia sistemica che funzioni è l'uso di antiandrogeni ma è del tutto improponibile in quanto si tratterebbe di una vera e propria "castrazione chimica".
La finasteride è un inibitore della 5-alpha reduttasi, l'enzima che trasforma il testosterone nella sua forma attiva, il diidrotestosterone.
Alla dose di 1 mg/die per almeno due anni si è dimostrata efficace nell'arrestare la caduta dei capelli e nel favorire la ricrescita.

L'unica terapia topica realmente efficace è rappresentata dal minoxidil al 2 o al 5%. L'aggiunta di retinoidi ne potenzia l'azione.
Il trapianto dei capelli è un metodo efficace per la correzione permanente dell'alopecia androgenetica.
La procedura consiste nel trapiantare microisole di cute dalla zona occipitale alla zona frontotemporale. Si tratta in pratica di  una tecnica di microinnesti. L'uso di laser permette oggi di rendere questa metodica meno cruenta.

Numerosi fattori sono chiamati in causa nell'insorgenza dell'acne: genetici, ormonali, alimentari, ambientali (microrganismi e stress); i fattori immunologici sono quasi certamente secondari.

La predisposizione all'acne è ereditaria ma fino ad oggi non sono stati individuati modelli precisi di trasmissione.
In quasi tutti i pazienti affetti da acne è possibile evidenziare una aumento della produzione di sebo che, normalmente è sterile, ma nei pazienti con acne può essere colonizzato da un germe, il Propionibacterium acnes; anche lo  Staphilococcus Epidermidis può tuttavia essere riscontrato. Le lipasi di questi batteri sono in grado di scindere i trigliceridi del sebo con formazione di acidi grassi liberi che risultano comedogenici con alterazione del processo di cheratinizzazione.

Inoltre fungono da fattori chemiotattici, cioè richiamano neutrofili e altre cellule dell'infiammazione verso il follicolo pilosebaceo con conseguente formazione di pustole e/o papule. La flogosi può portare fino alla rottura del follicolo con comparsa di noduli, ascessi e successivamente esiti cicatriziali.

Altri microrganismi chiamati in causa nella patogenesi dell'acne sono il Pityrosporum ovale ed un piccolo acaro, il Demodex Folliculorum, che raramente si rinviene nei soggetti giovani mentre è più spesso responsabile dell'acne tardiva.

L'acne insorge generalmente nell'età puberale quando è massima l'azione degli ormoni sessuali. Le ghiandole sebacee hanno sulla loro superficie recettori per gli androgeni. Tali ormoni, legati ai recettori subiscono l'azione della 5 alpha reduttasi che li converte nella forma attiva Diidrotestosterone (DHT). Nei pazienti acneici si ha un aumento 30 volte superiore di DHT, che nell'uomo si forma dal testosterone, mentre nella donna deriva dall'androstenedione.

Un aumento degli ormoni sessuali attivi fa parte del processo adolescenziale ma può anche verificarsi per attivazione ipofisaria anche indotta da stress. Il ciproterone acetato, contenuto in alcuni preparati anticoncezionali, è in grado di bloccare l'attacco del testosterone ai recettori cellulari e la conversione alla forma attiva DHT da parte della 5 alpha-reduttasi.

• Acne Microcomedonica;

• Acne Papulare;

• Acne Pustulosa;

• Acne Papulo-Pustulosa;

• Acne Nodulo Cistica.

Ognuno di questi tipi di acne richiede un trattamento specifico. Sono descritti inoltre i seguenti tipi di ACNE.

ACNE CONGLOBATA: E' la forma più grave di acne e interessa più spesso gli uomini. Questi soggetti presentano ascessi, cavità drenanti, comedoni fistolizzati, cicatrici cheloidee ed atrofiche. Il torace ed il dorso sono più colpiti rispetto al viso.
SINDROME SAPHO, acronimo che indica "sinovite, acne conglobata, pustolosi palmoplantare, iperostosi (in inglese "hyperostosis") ed osteite".

ACNE FULMINANTE: Forma molto rara e gravissima che colpisce quasi esclusivamente i maschi, in cui il quadro clinico è caratterizzato da improvvisa comparsa d'ascessi confluenti che sfociano in necrosi emorragiche. Il paziente in questo caso è gravemente compromesso da febbre alta e aumento dei globuli bianchi, dolori e gonfiori articolari.

ACNE INVERSA: Si tratta d un'acne severa che si sviluppa a livello di regioni corporee contrapposte a quelle classiche dell'acne, ovvero al cuoio capelluto (dove il quadro è noto anche come "perifulliculitis capitis abscedens et suffodiens"), alle ascelle alla regione glueta e inguinale. Spesso i pazienti presentano anche seni e cisti pilonidali.

ACNE DEL CULTURISTA: L'uso d steroidi androgeni per aumentare la massa muscolare può provocare la comparsa di acne papulo-pustolosa, acne conglobata e addirittura fulminante.

ACNE MECCANICA: Fattori meccanici, come lo sfregamento, possono indurre acne. Un esempio è l'acne delle spalle dei giocatori di Football, o l'acne degli hippy per l'uso di bandane.

ACNE VENENATA: (dal latino "venenum", ovvero veleno). Si tratta dell'acne indotta dal contatto con sostanze particolarmente grasse quali ad esempio alcuni cosmetici. Rientrano in questa categoria l'acne da brillantina della fronte ma anche l'acne da olio, catrame e pece dei lavoratori che utilizzano queste sostanze; l'acne in questo caso compare più spesso in zone inusuali, le cosce ad esempio. La cloracne è l'acne indotta da diossina, azobenzeni, azossibenzeni. E' stata osservata nei militari coinvolti nel conflitto Iran-Iraq per il probabile uso di armi chimiche.

ACNE NEONATORUM: Alcuni bambini alla nascita o nei primi tre mesi di vita sviluppano manifestazioni acneiche delle guance. L'acne in questo caso si sviluppa per gli alti livelli di androgeni prodotti dalla corteccia surrenale e l'aumento di sensibilità delle ghiandole all'azione degli ormoni. E' generalmente autorisolutiva.

ACNE INFANTUM: compare attorno al primo anno di vita. Non regredisce spontaneamente e il trattamento è necessario.

ACNE ESCORIATA DELLE GIOVANI: Si tratta di un'acne classica in cui il soggetto, più spesso una giovane di sesso femminile, martirizza le proprie lesioni attraverso la manipolazione in particolare nella zona mentoniera, o alll'attaccatura dei capelli, o sul dorso. Il trattamento di questi casi include in questi casi un approccio psicologico oltre quello farmacologico.

ACNE DI MAJORCA: In alcuni soggetti, specie di origine nordica è stata descritta una reazione similacneica delle braccia e dello sterno che di fatto è una eruzione follicolare fotosensibile, una variante di una patologia fotoindotta e nota come eruzione polimorfa solare.